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逆转衰老?它是首个公认的促进线粒体自噬的天然原料!

2016年,华盛顿大学研究人员在《Nature Medicine》发表的研究显示,尿石素A能促进线粒体自噬,将秀丽隐杆线虫的寿命延长45%,成为获科学界公认的首个具有促进线粒体自噬功能的天然化合物。2019年,尿石素A的首次人体临床试验显示了延缓衰老的作用,显著提升了全身脂肪酸氧化水平,这是线粒体功能的重要指标。

图源:Nature

图源:Nature

 

尿石素A在线粒体代谢效率优化方面的显著潜力,已激起长寿科学研究及健康领域的高度关注。

尿石素A解析
 
尿石素A(Urolithin A, UA)是天然多酚化合物鞣花单宁(ellagitannin, ET)类的肠道菌群代谢,于2005年被Begoña Cerdá发现并正式命名。ETs作为UA的代谢前体,主要存在于石榴、草莓、核桃和覆盆子等天然食物和药物中。在体内,ETs在上消化道中转化为鞣花酸(EA),进一步脱去内酯环并脱羧生成尿石素M5(UM5),UM5在脱羟基酶的催化下脱去不同位置和个数的羟基产生一系列尿石素类物质,最终代谢产生UA,其化学结构可看作是苯骈香豆素类化合物,具有2个羟基取代的二苯骈吡喃-6-酮衍生物。
尿石素在体内的代谢转化关系图

尿石素在体内的代谢转化关系图

 

UA作为ETs 最主要的代谢产物,依赖其亲脂性通过肠上皮细胞进入血液循环,同时UA在体内存在肝肠循环,在前列腺、结肠和小肠中的分布水平较其他器官组织更高。然而并非所有人都拥有能够有效产生UA的特定肠道细菌,根据《Cell》的一项研究结果,仅40%的成年人能在饮用含UA前体的石榴汁后,将其转化为可检测的UA。因此,外源性补充剂可以作为一种直接的UA来源。
UA抗衰老机制:激活线粒体自噬
一项发表在《Nature Aging》的研究揭示,补充UA的食物摄入能够逆转衰老造血干细胞的衰老特征,并恢复其造血能力,这一衰老逆转过程与UA激活的线粒体自噬机制有着直接联系。   
自噬是一种细胞内部的清理机制,通过形成自噬泡来包裹并运输细胞内不需要或损坏的组分到溶酶体进行分解。在线粒体自噬中,特定的线粒体被标记并隔离,然后被自噬泡包裹,最终被运送到溶酶体进行降解,线粒体自噬是通过破坏旧的或受损的线粒体并将蛋白回收用于新细胞产生的过程。
UA激活线粒体自噬的两个主要途径包括PINK1/Parkin依赖途径和PINK1/Parkin非依赖途径。在PINK1/Parkin依赖途径中,损伤线粒体上的PINK1蛋白积累并募集Parkin,后者促进线粒体蛋白的泛素化,这些泛素化蛋白被PINK1磷酸化,形成磷酸化泛素链,吸引自噬适配蛋白LC3,促进自噬泡的形成和线粒体的吞噬。而在PINK1/Parkin非依赖途径中,线粒体蛋白如BNIP3、NIX和FUNDC1直接与LC3相互作用,启动自噬泡的形成,同样能够清除损伤线粒体。
UA激活的线粒体自噬途径

UA激活的线粒体自噬途径

 

线粒体功能障碍被认为是衰老的标志之一,自噬活性随着年龄的增长而下降,导致线粒体功能障碍,进一步影响与衰老相关的生理系统,包括肌肉功能、心血管健康、免疫系统和皮肤健康。    
UA的作用
1)抗炎作用
衰老以全身慢性炎症为特征,伴随细胞衰老、免疫衰老和衰老相关疾病,UA的抗炎效果可能是其潜在抗衰老作用的关键机制之一。具体而言,UA能够抑制核因子κB(NF-κB)和Akt/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路,进一步通过降低环氧化酶2(COX-2)的mRNA和蛋白水平来减少炎症介质的产生。此外,UA还能调节细胞因子的产生,减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)的产生,同时增强抗炎细胞因子如白细胞介素10(IL-10)的合成和转化生长因子β1(TGF-β1)的表达。
2)肌肉功能
衰老个体相较于年轻个体,肌肉量减少。体外体内实验均表明,UA能够逆转与年龄相关的肌肉功能下降,通过增强线粒体功能改善肌肉质量并延长寿命。在一项双盲、安慰剂对照试验中,88名中年健康受试者口服每日补充500毫克、1000毫克UA或安慰剂,连续4个月,测试发现,摄入UA组的腿筋骨骼肌、膝关节屈曲期间肌肉力量均有显著提高。
3)神经保护
氧化应激和异常蛋白聚集引起的细胞凋亡往往会引发神经炎症,其释放的促炎细胞因子会影响神经变性,进一步导致神经退行性疾病,例如阿尔兹海默病和帕金森病。作为一种神经保护剂,UA通过诱导自噬以及激活沉默信号调节因子1(SIRT-1)去乙酰化机制介导抗炎活性,抑制了神经炎症和神经毒性,预防神经变性。此外,UA还可以通过直接清除自由基及抑制氧化酶发挥神经保护作用。   
4)改善肠道健康
UA作为一种肠道菌群代谢产物,亦属于后生元物质。它在胃肠道中产生,并通过肠上皮细胞进入血液循环,对维护肠道健康发挥着积极作用。研究显示,UA能够通过激活芳香烃受体(AhR)-核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)信号通路,促进上皮细胞紧密连接蛋白的表达,进而加强肠道屏障的功能。
5)减肥
UA可以影响细胞脂质代谢和脂肪生成。研究表明,尿石素A能够诱导棕色脂肪活化,以及白色脂肪褐变,同时预防饮食造成的脂肪积累。
6)护肤
一项研究通过使用UA对衰老的皮肤成纤维细胞进行干预,发现UA显著提升了Ⅰ型胶原蛋白的表达水平,并有效减少了基质金属蛋白酶1(MMP-1)的表达。此外,UA通过对细胞酪氨酸酶的竞争性抑制作用影响了酪氨酸酶的催化活化,进而减轻色素沉着,展现出潜在的美白和淡斑功效。
UA的应用前景
根据世界卫生组织的数据预测,到2030年,全球每60人中就将有一人达到60岁或以上。这一人口老龄化趋势催生了市场对健康长寿产品的强烈需求。UA作为一种能够促进细胞对损伤线粒体进行再循环的化合物,其独特的健康益处和抗衰老潜力,使其成为消费者心目中理想的抗衰老补充剂选择。
2023年10月,尿石素A在国内完成化妆品新原料备案(备案号为“国妆原备字20230036”),现处于监测期。其使用目的为抗皱剂,可用于喷雾类产品除外的护肤类化妆品。
图源:国家药品监督管理局

图源:国家药品监督管理局

在美国,UA通过FDA 的GRAS认证,可用于食品(例如蛋白质奶昔、代餐饮料、即食燕麦、蛋白质和营养棒以及酸奶饮料)以及膳食补充剂中。Timeline推出的Mitopure®是第一种经临床证明的健康衰老和细胞更新补充剂,具有增强肌肉力量、耐力和抗衰老的功能。

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Timeline 还推出了一套完整的UA护肤系列产品,包括日霜、晚霜以及精华液组合,旨在可旨在增强肌肤的水合作用,并显著减少皱纹,从内而外改善肌肤质地,有效对抗明显的衰老迹象,帮助肌肤保持年轻状态。

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UA在日本是功能性食品原料,日本Daicel公司成为首个通过发酵技术成功实现UA商业化生产的企业,于2021年推出Urolich®,由石榴皮发酵而成,并于今年2月成为日本首个获得《自噬标签指南》认证的原料,该指南由日本自噬联盟制定。

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