尿石素A
目前关于尿石素抗氧化作用的研究已开展。尿石素-A在天然状态下并不存在，而是经肠道菌群对ET进行一系列转化作用而产生的，UA是ETs经肠道微生物代谢的产物。富含ET的食物在人体内经由胃、小肠，最终主要在结肠代谢为Uro-A，在小肠下段也可检测到少量Uro-A。ETs作为天然多酚化合物，因具有抗氧化、抗炎、抗过敏及抗病毒等生物活性而备受关注。ETs 除了来源于石榴、草莓、核桃、覆盆子和杏仁等食物，也存在于五倍子、石榴皮、诃子、地稔、老鹳草、槟榔、沙棘叶、叶下珠、钩藤、地榆、余甘子、仙鹤草等中药中。ETs 分子结构中的羟基极性较大，不利于肠壁吸收，本身的生物利用度非常低。许多研究发现，ETs 被人体摄入后在结肠部位经肠道菌群代谢转化生成尿石素后才被吸收，ETs在上消化道中水解成鞣花酸（ellagic acid，EA），EA经肠道菌群进一步加工丢失一个内酯环并进行连续的脱羟反应后生成尿石素。有报道认为尿石素可能是 ETs 在体内发挥生物作用的物质基础。
尿石素A的药理作用如下图所示：
尿石素A的药理作
尿石素在体内的代谢转化关系图：
尿石素在体内的代谢转化关系
衰老的自由基理论认为线粒体代谢中产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）致使机体发生氧化应激从而导致衰老，而线粒体自噬对维持线粒体健康及完整发挥着重要作用。有报道称UA可以调控线粒体自噬从而展示出延缓衰老的潜力。Ryu等研究发现UA在秀丽隐杆线虫中通过诱导线粒体自噬缓解了线粒体功能障碍，延长了其寿命；在啮齿动物中，UA能够逆转与年龄相关的肌肉功能下降，表明UA通过增强线粒体功能改善肌肉质量并延长机体寿命。Liu等则利用UA干预衰老的皮肤成纤维细胞，结果显示UA显著增加了Ⅰ型胶原蛋白的表达，并降低了基质金属蛋白酶1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）的表达，还通过激活核因子E2 相关因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介导的抗氧化反应减少细胞内的ROS，从而显示出强大的抗衰老潜力。
目前关于尿石素抗氧化作用的研究已开展较多。在所有尿石素代谢产物中，Uro-A的抗氧化活性最强，仅次于原花色素寡聚物、儿茶素、表儿茶素和3,4-二羟基苯乙酸等。对健康志愿者血浆进行氧自由基吸收能力（oxygen radical absorbance capacity, ORAC）检测，发现摄入石榴汁0.5 h后其抗氧化能力提升32%，但活性氧水平未见明显改变，而在Neuro-2a细胞体外试验中则发现Uro-A可降低细胞中活性氧水平。Belcaro等发现，主要活性代谢产物为Uro-A的化合物Robuvit®可降低患者氧化应激水平，进而改善患者情绪、疲劳和失眠状态。这些结果均表明Uro-A具有较强的抗氧化作用。
03、尿石素A与心脑血管疾病
全球心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发病率逐年上升，死亡率更是居高不下，不仅增加了社会经济负担，还严重影响了人们的生活质量。CVD 是多因素疾病，炎症能够增加 CVD 的发病风险，氧化应激与 CVD 的发病机制有关，有报道将肠道微生物衍生的代谢产物与CVD 的发病风险相关联。UA 已被报道具有强大的抗炎和抗氧化作用，相关研究证实UA能够在 CVD 中发挥有益作用。Savi等采用糖尿病大鼠模型对糖尿病性心肌病进行体内研究，发现UA 能够减轻心肌组织对高血糖症的初始炎症反应并改善心肌微环境，促进心肌细胞收缩力和钙动力学的恢复，表明 UA 可以作为一种辅助药物控制糖尿病性心肌病并预防其并发症。UA 能够通过诱导线粒体自噬改善线粒体功能及肌肉功能，而心脏线粒体是负责产生能量丰富的 ATP 的关键细胞器，线粒体功能障碍是导致心力衰竭的根本原因，目前线粒体功能障碍被认为是潜在的治疗靶点，UA也成为治疗 CVD 的新型候选药物。
尿石素A与心脑血管疾病
04、尿石素A与神经系统疾病
神经炎症是神经退行性疾病（neurodegenerative disease，ND）发生和发展中的重要过程。氧化应激和异常蛋白聚集引起的细胞凋亡往往会引发神经炎症，神经炎症释放的促炎细胞因子进而影响神经变性。有研究发现UA通过诱导自噬以及激活沉默信号调节因子1（SIRT-1）去乙酰化机制介导抗炎活性，抑制了神经炎症和神经毒性，预防了神经变性，提示UA是一种有效的神经保护剂。同时，有研究发现UA可以通过直接清除自由基及抑制氧化酶发挥神经保护作用。Ahsan等研究发现 UA 通过激活自噬抑制了内质网应激从而减轻缺血性神经元死亡，具有治疗脑缺血性中风的潜力。
Lee等研究发现UA能够预防和治疗糖尿病相关阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。通常糖尿病患者的高血糖会导致淀粉样蛋白生成，进而引起神经病理学改变。Kujawska等在对帕金森病（Parkinson’s disease，PD）进行研究中发现，石榴汁可以治疗鱼藤酮诱导的PD大鼠，而石榴汁的神经保护作用主要是通过UA介导。研究指出石榴汁通过增加线粒体醛脱氢酶活性，维持抗凋亡蛋白 Bcl-xL水平，减轻α-突触核蛋白聚集和氧化损伤，影响神经元活性和稳定性，从而起到神经保护作用。尿石素类化合物是鞣花单宁体内代谢产物及效应成分，具有抗炎、抗氧化应激、抗凋亡等生物活性。尿石素可通过血脑屏障发挥神经保护活性作用，是干预神经退行性疾病的潜在活性小分子。
尿石素A与神经系统疾病
05、尿石素A与关节及脊椎退行性疾病
退行性疾病由增龄、劳损及创伤等多因素引起，最常见的有关节退行性疾病骨关节炎（osteoarthritis，OA）和脊椎退行性疾病椎间盘退化（intervertebral disc degeneration，IDD），退行性疾病的发生可引起疼痛和活动受限从而导致劳动力丧失，严重危害民众健康。UA治疗脊椎退行性疾病IDD的机制可能与延缓髓核（nucleus pulposus，NP）细胞凋亡有关。NP是椎间盘的重要组成部分，通过分布压力与保持基质稳态，维持椎间盘的生物学功能。Lin等研究发现，UA通过激活AMPK信号通路诱导了线粒体自噬，从而抑制叔丁基过氧化氢（tertbutyl hydroperoxide，t-BHP）诱导的人骨肉瘤细胞NP细胞凋亡，减轻了椎间盘退化。Liu等在研究椎间盘病变时发现，UA通过 ERK、JNK和AKT通路改善了TNF-α 诱导的NP细胞降解，同时延缓了H2O2诱导的NP细胞衰老，进而减轻了椎间盘退化。
06、尿石素A与代谢性疾病：
肥胖和糖尿病等代谢性疾病的发生率逐年升高，而膳食多酚对人体健康的有益作用已被多方证实，并显示出对代谢性疾病的防治潜力。石榴多酚及其肠道代谢产物 UA 可以改善代谢性疾病相关临床指标，例如参与葡萄糖和脂肪酸代谢的脂肪酶、α- 葡萄糖苷酶（α-glucosidase）和二肽基酶-4（dipeptidyl peptidase-4），以及影响脂肪细胞分化和三酰甘油（triglyceride，TG）积累的相关基因脂联素、PPARγ、GLUT4和 FABP4等。
此外有研究还发现UA具有减轻肥胖症状的潜力。UA是多酚类物质经肠道代谢的产物，这些代谢产物具有减少肝脏细胞及脂肪细胞中 TG累积的能力。Abdulrasheed等对Wistar大鼠进行高脂饮食喂养诱导肥胖症，UA治疗后不仅能够增加粪便中的脂肪排泄，还通过调节与脂肪生成和脂肪酸氧化相关的基因，降低了内脏脂肪组织质量和体质量，减少了肝脏脂肪的积累及其氧化应激。同时，UA可以通过增强棕色脂肪组织的生热作用和诱导白色脂肪的褐变来增加能量消耗，其机制是升高棕色脂肪及腹股沟脂肪库中三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）水平，增加产热进而拮抗肥胖。
此外，UA 还具有抑制黑色素生成的功效。Wang等研究发现UA可以明显减弱B16黑色素瘤细胞的黑色素生成，其机制主要是UA通过对细胞酪氨酸酶的竞争性抑制作用影响了酪氨酸酶的催化活化，进而减轻色素沉着。因此UA具有美白淡斑的潜力和功效。且研究表明尿石素A具有逆转免疫系统衰老的功效，最新研究发现，当尿石素A作为膳食补充剂加入时，它不仅激活了小鼠免疫系统淋巴区的活力，还增强了造血干细胞的整体性能，显示了尿石素 A 对抗年龄相关免疫系统衰退的潜力。
综上所述，近年来UA作为天然植物化学物ETs的肠道代谢产物备受关注，随着UA的药理作用及其机制的研究日益广泛和深入，UA不仅对癌症、CVD（心血管疾病）、ND（神经退行性疾病）及代谢性疾病等众多临床疾病具有很好的防治作用，在延缓皮肤衰老、减轻体质量和抑制黑色素生成等美容保健领域也展示出了巨大的应用潜力。