GLP-1，也称为胰高血糖素样肽1，是人体自身分泌的一种物质，具有降糖减重作用，因为其出色的减肥效果而备受关注，然而由于它半衰期短、易降解等特性，不宜直接用作药物。后续经过研发人员对GLP-1进行结构改造，也成功上市了很多GLP-1类药物，即GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。
艾塞那肽是第一款获FDA批准上市的短效GLP-1RA，一日给药两次。然而，由于它的半衰期太短，氨基酸序列与人类GLP-1的差异大，可能导致人体的免疫系统产生特异性抗体，所以并没有占领太多市场。
利拉鲁肽是由诺和诺德研发的每日一次注射给药的人源性GLP-1受体激动剂，于2010年被FDA批准上市。直到2018年，利拉鲁肽一直是GLP-1RA领域的王者，2019年利拉鲁肽已经快占到全球市场销售额的40%，而短效药艾塞那肽和利司那肽的份额已经少到可以忽略不计。
利拉鲁肽的销冠位置被度拉糖肽终结，度拉糖肽是由礼来研发的长效制剂，一周给药一次，于2014年被FDA批准上市，2019年度拉糖肽被NMPA批准上市后，销售额急剧上升，在2020年销售额超过利拉鲁肽登上冠军宝座。
然而好景不长，度拉糖肽的销冠还没坐多久就被司美格鲁肽终结，司美格鲁肽在头对头试验中打败了度拉糖肽和利拉鲁肽，得益于肥胖症的获批2022年司美格鲁肽各种形式销售额总和突破百亿美元，成为GLP-1类药王。近期诺和诺德发布半年报，三款司美格鲁肽产品上半年共计销售92.2亿美元，全年有望突破200亿美元，增长速度惊人。
不过，礼来首款获批的GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽实力非凡，在头对头试验中打败了司美格鲁肽，近期礼来公布的财报里显示替尔泊肽第二季度销售额高达9.8亿美元，上半年销售额高达15.48亿美元，放量可谓迅速，未来有望成为下一任GLP-1类药王。
01
获批上市的GLP-1类药物
胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种30或31个氨基酸长的肽激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织。
一开始发现GLP-1在2型糖尿病中具有许多潜在的有益作用，如降低胰高血糖素浓度、提高胰岛素敏感性、减慢胃排空速率、增加饱腹感和降低游离脂肪酸浓度等（图1）。然而，天然GLP-1的治疗效果受到其非常短半衰期和快速降解的限制。
GLP-1在人体中的作用
图1. GLP-1在人体中的作用
为了改善GLP-1的成药性质，后续人们通过不同手段开发新型的GLP-1类似物即GLP-1RA，目前有十几种GLP-1RA获批上市，在国内就有8种GLP-1RA获批上市，包括短效/速效制剂贝那鲁肽、艾塞那肽和利司那肽以及长效制剂利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽和司美格鲁肽注射液（图2）。
获批上市的GLP-1RA
表1. 获批上市的GLP-1RA
02
第一代药王：利拉鲁肽
利拉鲁肽的结构（深红色是人类GLP-1蛋白原有的氨基酸）
图2. 利拉鲁肽的结构（深红色是人类GLP-1蛋白原有的氨基酸）
利拉鲁肽是诺和诺德研发的一种人GLP-1的类似物，通过在肽前体位置26处的赖氨酸残基上连接带有谷氨酸间隔物的C-16脂肪酸（棕榈酸）和位置34处用精氨酸代替赖氨酸改造而得，与人GLP-1同源性达到97%，可作为GLP-1受体激动剂（图2）。
利拉鲁肽半衰期为13小时，26处赖氨酸残基上连接的脂肪酸侧链，可以使利拉鲁肽抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）酶降解、与白蛋白紧密结合，体内半衰期显著延长，还可以使利拉鲁肽分子在注射部位自交联成七聚体，从而延缓其释放，使其作用时间可长达接近24小时，每天皮下注射一次并且可在任意时间注射，与进餐无关。
利拉鲁肽于2009年7月首先在欧盟上市，2010年在美国上市，用于治疗2型糖尿病，在美国商品名为Victoza；2011年进入中国市场，商品名为诺和力。
目前只有两款GLP-1类药物获批肥胖症适应症，包括利拉鲁肽注射液（3.0 mg）和司美格鲁肽注射液（2.4 mg），利拉鲁肽（3.0 mg）是全球第一个被美国FDA（2014年）和欧洲EMA（2015年）批准用于减重的GLP-1RA，商品名Saxenda，主要适用于身体质量指数（BMI，又称体重指数）≥ 30 kg/m2的患者，或是BMI ≥ 27 kg/m2同时伴有并发症的患者。
利拉鲁肽降糖药Victoza和减肥针Saxenda的销售额对比
图3. 利拉鲁肽降糖药Victoza和减肥针Saxenda的销售额对比
利拉鲁肽由于是人源性GLP-1类似物，且给药周期比艾塞那肽长，上市后销售额稳步上升。2017年8月，利拉鲁肽进入国家医保目录，奠定了其在中国的市场基础，直到2018年，利拉鲁肽一直是GLP-1RA领域的王者，但是从2019年开始利拉鲁肽降糖药Victoza销售额开始下降，主要是受到度拉糖肽和司美格鲁肽的冲击影响。
03
第二代药王：度拉糖肽
度拉糖肽作用示意图
图4. 度拉糖肽作用示意图
度拉糖肽是由礼来研发的将GLP-1多肽与抗体Fc片段融合形成的，于2014年首次在美国上市，是一款长效GLP-1受体激动剂，每周给药一次（图4）。2019年2月，度拉糖肽在中国获批上市，商品名为度易达，适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，包括单药以及接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的患者。
度拉糖肽于2020年2月还被FDA批准用于治疗心血管疾病或存在多种心血管风险因素的2型糖尿病成人患者，降低主要不良心血管事件（MACE）发生风险。
2023年1月，礼来在国内申报了度拉糖肽联合胰岛素治疗成人2型糖尿病的新适应症，基于度拉糖肽联合胰岛素治疗的3期AWARD-CHN3研究，达到主要终点和所有关键次要终点。
2017-2022年度拉糖肽销售额数据
图5. 2017-2022年度拉糖肽销售额数据
度拉糖肽自2014年获得FDA批准以来，市场份额扩张迅速，2018年销售额约32亿美元，已经接近GLP-1王牌产品利拉鲁肽。2019年，度拉糖肽全球销售额达到41.3亿美元，为全球GLP-1销售冠军，占其市场份额39%，并位列全球药品销售额TOP100榜第19位，2022年销售额达到74.4亿美元，但是销售额还是被司美格鲁肽超越了（图5）。
04
第三代药王：司美格鲁肽
司美格鲁肽的结构
图6. 司美格鲁肽的结构
司美格鲁肽以天然人GLP-1分子为基础，把第8位丙氨酸替换成α-氨基丁酸和第34位赖氨酸替换成精氨酸，同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链。经过改造，司美格鲁肽实现了可抵抗DPP-4降解、与白蛋白紧密结合、体内半衰期显著延长，实现每周给药1次，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性结构特征，具有较好的安全性（图6）。
司美格鲁肽是诺和诺德继利拉鲁肽后上市的第二款GLP-1R激动剂，也是继利拉鲁肽后全球第二款获得肥胖和2型糖尿病（T2DM）双适应症的GLP-1R激动剂。
司美格鲁肽有注射液和口服制剂两种剂型，司美格鲁肽注射液分别于2017年和2021年被FDA（商品名Ozempic）和NMPA（商品名诺和泰）批准用于治疗2型糖尿病；司美格鲁肽口服药（商品名Rybelsus）于2019年9月获得FDA批准，用于2型糖尿病患者的血糖控制，成为全球首个获批的口服GLP-1药物。2021年，司美格鲁肽注射液Wegovy被FDA批准用于成人肥胖症。
司美格鲁肽和度拉糖肽的头对头临床试验结果
在一项司美格鲁肽和度拉糖肽的头对头临床试验（SUSTAIN7）研究结果中显示，在低剂量和高剂量下，司美格鲁肽在改善血糖控制和减轻体重方面，使更多的2型糖尿病患者能够达到有意义的血糖目标和体重减轻临床目标，具有相似的安全性（图7）
司美格鲁肽现在是诺和诺德的明星产品，它的减肥针Wegovy更是被世界首富马斯克在推特上推荐过，曾一度卖脱销，供不应求。在减肥领域，诺和诺德推出过利拉鲁肽注射液（Saxenda）和司美格鲁肽注射液（Wegovy）两款产品，在一项头对头试验中，司美格鲁肽的减肥效果显著优于利拉鲁肽。在平均基线体重为104.5 kg的肥胖患者中，经过68周治疗后，司美格鲁肽患者的平均体重下降17.1%，显著优于利拉鲁肽组患者体重下降6.6%的幅度。
司美格鲁肽的销售额
图8. 司美格鲁肽的销售额
05
下一代药王：替尔泊肽
替尔泊肽（tirzepatide，Mounjaro）是由礼来研发的首款获批的GIP/GLP-1受体双重激动剂，是一个39个氨基酸长的多肽分子，经过对天然的GIP上20位的赖氨酸中，增加了一个20碳的脂肪酸和替换2和13位上的精氨酸为2-氨基异丁酸（Aib）修饰而得，阻碍DPP-4降解以及能更好地和白蛋白结合延长半衰期，其半衰期大致为5天（图9）。
GIP、GLP-1和替尔泊肽结构
图9. GIP、GLP-1和替尔泊肽结构
NCT03987919试验结果
图10. NCT03987919试验结果
06
小结
GLP-1类药物因其优秀的降糖减重效果而被广泛关注，从2005年的艾塞那肽至今已接近20年时间里，GLP-1类药物在糖尿病和肥胖症中的应用越来越多，占比越来越高。“药王”也经历了好几代，从利拉鲁肽到度拉糖肽再到司美格鲁肽，虽然替尔泊肽在一项头对头试验中打败了司美格鲁肽，但是它想取代司美格鲁肽还有很长一段路要走。司美格鲁肽不仅有注射型降糖药，也有口服型降糖药，不过口服型降糖药是每日一次给药。替尔泊肽是注射给药，目前只获批了糖尿病这一适应症，司美格鲁肽还在研发口服减肥药，相对于减肥针来说，口服减肥药更为患者接受。
GLP-1“药王”的桂冠一直是在礼来和诺和诺德之间竞争，下一次易主不知道是否又会易到礼来家？药渡将带你持续关注！