司美格鲁肽是一种31个氨基酸的肽，与天然GLP-1具有94%的序列同源性，并且具有以下三个关键的结构差异，可改善药代动力学[1]：
1. 在位置 8 处用Aib替换Ala可提高对DPP4酶稳定性；
2. 在位置26处连接C18二酸链提供了与白蛋白的强结合；
3. 在位置34处用Arg取代Lys可防止C18脂肪酸结合在错误的位点。
图1. 司美格鲁肽的结构司美格鲁肽有三种形式，其注射型降糖药Ozempic于2017被FDA批准上市，口服降糖药Rybelsus于2019年被FDA批准上市，其减肥针Wegovy于2021年被FDA批注上市。目前在国内只批准了司美格鲁肽注射型降糖药，商品名为诺和泰。
口服司美格鲁肽是由吸收促进剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠（SNAC）共同配制形成的（图2），促进司美格鲁肽在胃粘膜上的吸收。Sanjay等人在狗中进行了一系列体外研究，在有和没有SNAC暴露时经上皮转运在胃上皮细胞单层（NCI-N87）中进行了检测，以研究SNAC增强司美格鲁肽吸收的机制。
研究发现SNAC对司美格鲁肽的吸收增强作用需要毫摩尔范围内的浓度，如在80 mM SNAC存在下司美格鲁肽穿过胃上皮细胞单层的表观渗透系数显着增加。去除SNAC后（在60分钟）SNAC引起的司美格鲁肽表观渗透系数的倍数变化迅速减少，强调其相对较短的作用窗口。
与对照组相比，SNAC暴露的胃上皮细胞对司美格鲁肽的细胞内摄取显著增加，这对于紧密连接功能的调节剂EDTA并不明显；这些不同的模式表明SNAC通过跨细胞途径介导吸收。SNAC通过中和片剂周围的低pH微环境来防止胃降解，导致司美格鲁肽在胃粘膜上的浓度依赖性通量增加（图2）。
由于SNAC保护司美格鲁肽免受pH依赖性降解，并且食用食物导致胃pH值升高，因此研究了食物和水对全身司美格鲁肽暴露的影响。比较给药前30分钟进食的喂养组，给药后4小时才进食的禁食组和给药后30分钟进食的参考组的司美格鲁肽吸收。研究结果发现喂养组在第10剂后全身司美格鲁肽暴露显著降低，而禁食组和参比组均达到治疗浓度。
图2. SNAC增强司美格鲁肽吸收的机制GLP-1类药物最初是用作治疗糖尿病，因其出色的疗效，在糖尿病领域的份额占比越来越多，从最初的短效艾塞那肽到每日一次的利拉鲁肽（Victoza）再到每周一次的度拉糖肽（Dulaglutide）和司美格鲁肽（Ozempic）以及每日一次的司美格鲁肽口服药Rybelsus，去年礼来又获批了GIP/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽（Mounjaro）。
在2019年以前Victoza占据GLP-1类降糖药榜首，2019年至2021年Dulaglutide占据榜首，2022年开始榜首位置易主到Ozempic，下图3显示近几年这几款药物的销售额。
图3. GLP-1类药物近几年销售额诺和诺德开展了司美格鲁肽一系列SUSTAIN临床3期试验，旨在评估司美格鲁肽的单药治疗或与其它药物包括二甲双胍/其他口服药/胰岛素联合治疗，对照药物包括度拉糖肽、卡格列净、西格列汀和甘精胰岛素等（图4）。
SUSTAIN 1是研究司美格鲁肽0.5 mg和1.0 mg与安慰剂组对照试验，30周时，司美格鲁肽0.5 mg和1.0 mg组对糖化血红蛋白（HbA1c）分别减少1.45%和1.55%，安慰剂组只减少了0.02%[2]。
SUSTAIN 2是研究司美格鲁肽0.5 mg（409例患者）和1.0 mg（409例患者）与西格列汀100 mg（407例患者）组对照试验，在第56周，司美格鲁肽0.5 mg组的HbA1c降低了1.3%，司美格鲁肽1.0 mg组降低了1.6%，西格列汀100 mg组降低了0.5%[3]。
SUSTAIN 3比较皮下注射每周一次的司美格鲁肽1.0 mg与皮下注射艾塞那肽缓释（ER）2.0 mg在2型糖尿病（T2D）患者中的有效性和安全性。司美格鲁肽1.0 mg组平均 HbA1c降低1.5%，艾塞那肽ER组降低0.9%[4]。
SUSTAIN 4比较司美格鲁肽0.5 mg（362例患者）和1.0 mg（360例患者）与甘精胰岛素（360例患者）试验结果。患者的平均基线HbA1c为8.17%（SD 0.89），在第30周，0.5和1.0 mg司美格鲁肽组分别降低了1.21%和1.64%，而甘精胰岛素组为0.83%[5]。
SUSTAIN 5是研究司美格鲁肽0.5 mg和司美格鲁肽1.0 mg对照安慰剂组试验，他们研究了397名接受基础胰岛素联合或不联合二甲双胍的稳定治疗的不受控制的T2D患者。30周时，司美格鲁肽0.5 mg和1.0 mg组对HbA1c分别减少1.4%和1.8%，安慰剂组只减少了0.1%[6]。
SUSTAIN 6随机分配了3297名接受标准治疗方案的2型糖尿病患者（其中3232例（98.0%）参加了研究者现场的最后一次随访，通过电话联系或在试验期间死亡）每周接受一次司美格鲁肽（0.5 mg或1.0 mg）或安慰剂，持续104周。在第104周，在接受司美格鲁肽的患者中，平均HbA1c从基线时的8.7%下降到接受0.5mg组的7.6%和接受1.0mg组的7.3%，变化分别为-1.1%和-1.4%；在安慰剂组中，两个剂量组的平均水平下降到8.3%，每组降低0.4%[7]。
SUSTAIN 7是研究司美格鲁肽0.5 mg（301 名患者）和1.0 mg（300 名患者）与度拉糖肽0.75 mg（299 名患者）和1.5 mg（299 名患者）组试验。从总体基线平均值来看，司美格鲁肽0.5 mg组的HbA1c平均降低了1.5%（SE 0.06），而度拉糖肽0.75 mg组的HbA1c平均降低了1.1%（0.05），司美格鲁肽1.0mg组HbA1c平均降低1.8%（0.06），度拉糖肽1.5 mg组的HbA1c平均降低了1.4%[8]。
SUSTAIN 8试验按1：1随机分配患者至每周一次皮下注射司美格鲁肽1.0 mg（394 名患者）或每日一次口服SGLT2抑制剂卡格列净300 mg（394 名患者），研究结果表明，52周时司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c 减少1.5%，卡格列净300 mg组HbA1c 减少1.0%[9]。
SUSTAIN 9将患有2型糖尿病和HbA1c 7.0-10.0%（53-86 mmol/mol）的成人患者，使用SGLT-2抑制剂治疗至少90天，但在剂量递增方案4周0.25 mg司美格鲁肽或安慰剂和4周0.5 mg索马鲁肽或安慰剂后，被随机分配（1：1）接受皮下注射司美格鲁肽1.0 mg或体积匹配的安慰剂，30周时司美格鲁1.0 mg组HbA1c 减少1.5%，安慰剂组HbA1c 减少0.1%[10]。
SUSTAIN 10比较了司美格鲁肽1.0 mg组与目前最常用的利拉鲁肽1.2 mg组的有效性和安全性，30周时索马鲁肽组平均HbA1c（基线 8.2%）下降1.7%，利拉鲁肽组平均HbA1c下降1.0%[11]。
SUSTAIN 11比较每周一次司美格鲁肽与每日三次（TID）门冬胰岛素（IAsp）对甘精胰岛素（IGlar）和二甲双胍治疗控制不充分的T2D受试者的有效性和安全性，52周时司美格鲁肽（n = 874）和IAsp（n = 874）的HbA1c分别下降了1.5%和1.2%[12]。
SUSTAIN FORTE研究每周一次司美格鲁肽2.0 mg与1.0 mg在稳定剂量的二甲双胍联合或不联合磺酰脲类药物的T2D成人中的疗效和安全性，在第40周时，司美格鲁肽2.0mg组HbA1c与基线的平均变化为-2.2%，司美格鲁肽1.0mg组为-1.9%[13]。
SUSTAIN China在为期 30 周的随机、双盲、双假、活性对照试验中，868 名二甲双胍T2D控制不充分的成人（HbA1c 7.0%-10.5%）被随机分配接受每周一次的司美格鲁肽0.5 mg（n = 288）、司美格鲁肽1.0 mg（n = 290） 或每日一次西他列汀100 mg（n = 290），30周时司美格鲁肽0.5mg组HbA1c 减少1.4%，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c 减少1.7%，西他列汀100 mg组HbA1c 减少0.9%[14]。
SUSTAIN Japan将患有T2D的成人患者以 2：2：1 的比例随机分配到0.5 mg或1.0 mg司美格鲁肽组，或一种额外的 OAD（一种二肽基肽酶-4 抑制剂、双胍、磺脲、格列奈德、α-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮）组。研究结果表明，司美格鲁肽0.5mg组HbA1c 减少1.7%，司美格鲁肽1.0mg组HbA1c 减少2.0%，对照组HbA1c 减少0.7%[15]。
SUSTAIN Japan, sitagliptin是在一项3a期随机、开放标签、平行组、主动对照、多中心试验中，仅接受饮食和运动或口服抗糖尿病药物单药治疗（在磨合期间洗掉）治疗的日本T2D成人接受每周一次皮下司美格鲁肽（0.5或1.0 mg）或每日一次口服西他列汀100 mg。研究结果表明，30周时司美格鲁肽0.5mg组HbA1c 减少1.9%，司美格鲁肽1.0 mg组HbA1c 减少2.2%，西他列汀100mg组HbA1c 减少0.7%[16]。
图4. SUSTAIN系列研究中各组HbA1c较基线的变化通过以上一系列SUSTAIN临床3期试验可以发现与各种对照组相比，司美格鲁肽都显示更优异的降糖效果，表明司美格鲁肽对T2D患者强大的治疗效果。
司美格鲁肽不仅有强效降糖作用，也有显著的减重作用，其减肥针Wegovy更是红得发紫，供不应求，成为诺和诺德如日中天的明星产品。
诺和诺德在司美格鲁肽之前也获批了一款减肥药物即利拉鲁肽Saxenda，Saxenda自2014年获批以来销售额稳步上升（2021年由于疫情等影响销售额有所下降），今年上半年销售额达到9亿美元，Wegovy自2021年获批以来销售额急剧上升，今年上半年销售额就达到18亿美元，已经超过前两年总的销售额了，这还是受到供应不足的限制，表明减肥市场巨大的前景（图5）。
图5. Saxenda和Wegovy近几年的销售额下图6显示SUSTAIN系列试验中司美格鲁肽与不同对照组对人体重的影响，SUSTAIN系列具体详情如上所述。由图6可以看出，司美格鲁肽呈现出比度拉糖肽、利拉鲁肽和其它降糖药更强的减重效果，表明其强大的减肥作用。
图6. SUSTAIN系列研究中各组体重较基线的变化（kg）SUSTAIN系列研究还发现司美格鲁肽可以改善患者的收缩压，如在SUSTAIN 5研究中，司美格鲁肽1 mg患者收缩压下降达7.3 mmHg（见下图7）[17]。
图7. SUSTAIN系列研究中收缩压较基线的变化（mmHg）8月8日，诺和诺德公布了司美格鲁肽的 SELECT心血管试验的主要结果。结果显示在长达5年的随访时间内，相较安慰剂，接受每周2.4 mg司美格鲁肽的患者的主要不良心血管事件（MACE）风险降低了20%（图8）[18]。随着本次心血管长期影响结果的公布，诺和诺德预计将于2023年在美国和欧盟申请扩展司美格鲁肽注射液（每周1次，2.4 mg）的新适应症的监管批准（图8）。
图8. 司美格鲁肽2.4 mg使主要不良心血管事件（MACE）风险降低了20%随后8月14日，Wong 等人在 Cardiovascular Drugs and Therapy 杂志上报道了注射2.4 mg剂量的司美格鲁肽可将心血管疾病风险从10.15%降低至8.34%（图9），预计在10年内可预防多达150万例心脏病、中风和其他不良心血管事件，并减少4300万肥胖人口[19]。
图9. 基于BMI参数的估计心血管事件和可预防事件
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）占所有心力衰竭（HF）病例的一半以上，是发病和死亡的主要原因，并且与高症状负担和身体限制有关。因为人口老龄化和肥胖和2型糖尿病患病率上升导致HFpEF的患病率正在增加，尽管这很快不断增加的经济和医疗保健负担，但很少治疗已被证明可以改善预后。
大多数HFpEF心力衰竭患者具有肥胖表型，但尚无专门针对HFpEF肥胖的疗法。强效减肥疗法的出现，如长效GLP-1RA，给射血分数保留型（HFpEF）心力衰竭患者带来新的希望。
除了降糖减肥作用之外，司美格鲁肽对多种代谢以及在T2D和HFpEF 肥胖表型中常见的血流动力学紊乱，包括胰岛素抵抗、血糖异常、炎症和高血压有有利作用，如上所述，司美格鲁肽可降低MACE的风险，不仅表明其心血管安全性，还表明其心血管优势，具体如图10所示[20]。
图10. 司美格鲁肽使HFpEF合并肥胖患者获益的可能机制Mikhail等人在JACC Heart Fail杂志上报道了司美格鲁肽治疗肥胖HFpEF表型患者的两项临床试验设计，包括STEP-HFpEF：司美格鲁肽在肥胖和HFpEF患者中治疗效果（NCT04788511）和STEP-HFpEF DM：司美格鲁肽在肥胖和HFpEF和2型糖尿病患者中治疗效果（NCT04916470）（图11）。
在STEP-HFpEF（n = 529）和STEP-HFpEF DM（n = 617）中，近一半是女性，大多数是重度肥胖（中位体重指数为 37 kg/m2），具有 HFpEF 的典型特征（中位 LVEF 为 57%，常见合并症和利钠肽升高）患者。大多数受试者在基线时接受利尿剂和肾素-血管紧张素阻滞剂，约三分之一的患者服用盐皮质激素受体拮抗剂。两项试验中的患者都有明显的症状和功能障碍（KCCQ-CSS约为59，6分钟步行距离约为300米）。
图11. STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM两项临床试验设计8月8日诺和诺德半年报中，诺和诺德表示，司美格鲁肽2.4 mg治疗HFpEF患者的3期STEP HFpEF研究获得积极的结果：与安慰剂相比，接受司美格鲁肽 2.4 mg的患者在KCCQ-CSS方面显著改善（16.6 vs 8.7）（图12）。
图12. 3期STEP HFpEF研究获得积极的结果作为网红产品，司美格鲁肽不仅表现优异的降糖减重作用，还有心血管保护作用，降低收缩压以及治疗含有肥胖射血分数保留型（HFpEF）心力衰竭患者等作用。
作为降糖药，司美格鲁肽有皮下注射每周一次和口服给药每日一次的两种剂型，作为减肥药，目前只有注射一种剂型，不过口服减肥药正在研发中，今年以来，口服司美格鲁肽片先后在3b期PIONEER PLUS和3a期OASIS 1研究取得关键积极结果，相信不久口服减肥药也会跟大家见面。
不过是药三分毒，凡事不可贪杯，司美格鲁肽除了具有以上有点之外，它的不良反应也十分明显，司美格鲁肽引起的恶心、便秘、呕吐和腹泻的发生率高达82.8%，因不良反应停止治疗的人群也达到了7%。司美格鲁肽还可能会增加胰腺炎、胆石症、糖尿病性视网膜病和甲状腺髓样癌的发病风险，这些用药风险也值关注。除此之外，长期使用司美格鲁肽可能会引起依赖性，停药可能引起反弹，凡事都有两面，人们需要按需使用，遵医嘱。