01 什么是麦角硫因？
中文名：麦角硫因，2-硫代咪唑氨基酸
外文名：L-Ergothioneine，2-thio-imidazole
分子式：C9H15N3O2S
CAS号;497-30-3
分子量:229.3
麦角硫因
麦角硫因（Ergothioneine，EGT）是Tanret于1909年从感染麦角（ Claviceps purpurea ）和其他真菌的黑麦籽粒中分离出来并命名的。随着时间的推移，当在人体血液和肝脏中发现大量的EGT积累时，EGT的研究引起了越来越多的关注，并且已经探索了一个多世纪。EGT是由一些细菌和真菌合成的小分子物质，很容易被人体吸收.此外，它还是一种抗氧化剂，具有类似于体内维生素的调节和保护功能.许多研究表明，即使在非常低的浓度下，EGT对某些疾病也有疗效，例如急性肺损伤/脂肪性肝炎和COVID-19。
然而，EGT浓度在体内分布并不均匀。一些研究发现身体各个部位的EGT水平往往差异很大。从环境中吸收后，它通过 OCTN-1 转运蛋白的表达进入血液循环，并在全身传播，最终在某些组织和器官中保留数周。这是血细胞中EGT较高的原因之一。最重要的是，EGT在体内的积累往往是有针对性的；它在受伤或炎症区域显着增加。因此，EGT 的性质和形式表明了它对人类的重要性。
这是一种稀有的天然氨基酸衍生物，被广泛认为具有强大的抗氧化和抗炎作用，可以保护DNA的蛋白质免受氧化作用的伤害，具有清除自由基，维持DNA的生物合成、细胞的正常生长及细胞免疫等多种生理功能。
作为一种天然抗氧化剂，麦角硫因含有一个稳定的硫元素，也是其具有独特抗氧化性能的因素之一。硫元素能够捕捉和中和自由基，从而减轻细胞的氧化应激损伤。
此外，美国霍普金斯大学医学院的B. D. Paul博士在麦角硫因相关实验中发现，麦角硫因是唯一进入线粒体和细胞核的长效天然抗氧化剂，它搭乘“OCTN-1转运蛋白”定点清除ROS自由基，麦角硫因被转运至细胞中自由基产生的主要“病灶”——线粒体中，保护线粒体被氧化损伤的同时直接清除活性氧自由基，从根源清除衰老因子。因此麦角硫因的抗氧化效果更强更持久、也更易被人体吸收。
另据《美国科学院院报》报道，美国科学院院士、癌症与抗衰老专家、加州大学生物化学与分子生物学系教授Bruce Ames，将麦角硫因称为“长寿营养素”。
02 麦角硫因的作用机制
源头抗氧化能力-麦角硫因对线粒体的保护实验：
源头抗氧化能力
（1）人体细胞的主要能量来源就是腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)，它是在能量工厂线粒体中通过脂肪酸的转化生成出来的，而能量的生成必然导致自由基的产生。
（2）麦角硫因作为一种超级抗氧化剂，是唯一机理明确的能够修复线粒体的抗氧化剂。
03 麦角硫因：抗老作用
麦角硫因的作用机理
在此过程中，线粒体中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和NADPH在细胞抗氧化系统、能量代谢和电子传递中发挥着关键作用。此外，在 NADH 氧化磷酸化过程中，线粒体负责大约 90% 的细胞能量产生，产生大量 ROS 。当ROS异常积累时，身体可以通过抗氧化防御系统调节ROS水平。然而，一些 ROS 会绕过这些过程，并可能损害 mtDNA、蛋白质和脂质。通过这些机制可以延缓细胞衰老并增强修复能力。NADH 主要储存在线粒体 NADH 库中，参与细胞能量代谢。同样，OCTN-1在线粒体中的表达水平较高，这表明EGT在线粒体中发挥着重要作用。如图所示，EGT可以调节NOXs 、NADH氧化酶和GSH-Px。因此，我们推测OCTN-1特异性地将EGT转运到线粒体中，以清除细胞内产生的ROS并缓解衰老过程。此外，一些研究证实EGT可以影响NADH氧化酶，促进NADH转化为NAD +并储存在线粒体库中，最终降低 NAD + /NADH 水平。这意味着EGT减少了ROS的潜在产生并激活了SIRTs 、PARP-1 ，这些具有重要意义。
如上图所示，可以对EGT对GSH的维持和调节进行假设和推断。据研究，EGT可以抑制NADPH氧化酶的活性，从而减少NADPH氧化产生的ROS，增加NADPH的水平，维持GSH的还原状态。此外，NADPH在GSH还原酶的作用下可以维持GSH的稳定状态，并通过GSH红氧化酶生成GSSG，并在EGT的参与下分解H 2 O 2。
成纤维细胞是结缔组织中最常见的细胞，功能活动旺盛，能分泌构成细胞外基质的结构蛋白，与皮肤的老化过程息息相关。麦角硫因通过减少基质金属蛋白酶-1（MMP-1）的降解、增加I型胶原蛋白的产生来保护人体成纤维细胞，并提升它们的生存能力；抑制成纤维细胞中由UVA引起的活性氧自由基的产生、转录因子AP-1的激活；同时上调成纤维细胞中Nrf2因子（一种碱性亮氨酸拉链蛋白，作为氧化和亲电应激反应的传导器，抑制基因组的不稳定性）的核易位，通过Nrf2途径诱导受UVA照射后的成纤维细胞中抗氧化基因的表达和谷胱甘肽的生成。
谷胱甘肽是细胞中丰富的非蛋白硫醇，作为抗氧化剂保护细胞免受活性氧自由基的伤害，麦角硫因对成纤维细胞中谷胱甘肽水平的影响意味着它不仅仅是一种功效显著的抗氧化剂，还是一种强有力的抗氧化剂诱导物。
04 麦角硫因：对紫外线的防护
紫外线照射是导致皮肤损伤和衰老的最重要因素之一。众所周知，在紫外线应激下，细胞或组织中的光作用会形成许多有害产物，导致皮肤损伤，例如ROS的形成，包括超氧阴离子、单线态氧、过氧化氢和羟基自由基。它可以诱导一系列MAPK通路并产生炎症。因此，EGT作为人体抗氧化系统的重要组成部分，无疑将成为潜在护肤品的研究热点。此外，EGT在紫外线范围内具有吸收光谱，摩尔消光系数为1.4 × 10 4 ，因此在防晒产品中具有巨大潜力M -1 ·s -1，最大波长为257 nm，与常见防晒霜甲氧基肉桂酸辛酯（320 nm）相似。258 nm 处的吸收带可能来自 EGT 2-巯基咪唑部分硫酮形式的电子跃迁，该电子跃迁因氮质子损失而被破坏 (pKa 10.8) 。这表明硫酮状态的EGT可以作为生理性紫外线过滤剂，吸收或屏蔽紫外线并产生生物活性作用，这可能是其阻止紫外线引起的损伤的原因之一。然而，紫外线引起的皮肤胶原蛋白合成和基质金属蛋白酶活性降低是光老化的特征，会引起粗糙、皱纹、面黄、毛细血管扩张、色素脱失，甚至皮肤癌等一系列症状。在体外，EGT 被证明是 AGE 形成以及 AGE 与胶原蛋白交联的有效抑制剂，并通过减少 MMP-1 降解和增强 I 型胶原蛋白生成来保护这些细胞 。这意味着EGT作为皮肤的天然抗氧化剂和有效的抗光老化剂具有许多优点，并且有可能成为开发护肤产品或健康防晒霜的优秀紫外线保护剂。
麦角硫因对紫外线的防护机理
EGT的防紫外线作用机制与抗氧化、减轻炎症类似。这意味着紫外线会诱发并加剧氧化或炎症损伤。然而，不同之处在于，长时间的紫外线照射可能会导致额外的 DNA 损伤。研究表明，光老化皮肤的特点是线粒体基因组突变增加。最常见的缺失是大规模（4977 bp）缺失，也称为“常见缺失”（CD）。在人类皮肤中，随着紫外线照射的增加，CD 发生的频率也会增加，与志愿者使用的防晒霜相比，光老化皮肤“普遍缺失”的情况增加了 10 倍。根据EGT的作用机制和OCTN-1的分布，可以推测EGT作用于线粒体，抑制DNA损伤。此外，一项研究表明，当 20 µM EGT 在暴露于 UVA 的成纤维细胞中共孵育 3 周时，没有观察到 CD，这表明 EGT 可以防止 mtDNA 中的这种特定损伤 。另一项研究表明，EGT (500 nM) 预处理可有效防止 UVA 诱导的 TUNEL 阳性细胞核和线粒体膜电位损失 。因此，EGT 可能参与保护线粒体 DNA 在电子传递循环过程中免受负面影响。
05 麦角硫因：对黑色素的抑制
EGT 抑制黑色素产生或去除黑色素的作用机制可能是由于其独特的结构，即硫取代的咪唑环 。含硫醇化合物被认为是重要的黑素生成抑制剂，因为它们与多巴醌反应形成无色缀合物。此外，EGT 的独特之处在于它的硫原子以硫酮形式存在，而不是以巯基形式存在。这意味着硫酮结构可能将EGT的抑制机制与其他酪氨酸酶抑制剂（例如硫醇）区分开来。另外，对抑制剂浓度的观察表明EGT并没有减少酶的量而是引起酶活性的抑制，表明EGT是一种可逆的酪氨酸酶抑制剂。此外，其他研究也证实了EGT对酪氨酸酶的抑制作用；这种抑制效果优于曲酸和熊果苷等常见抑制剂。
麦角硫因、Vc对酪氨酸酶双酚酶活性的抑制对比图
麦角硫因对B16-F10细胞黑色素相对含量的测定
06 麦角硫因的制备方法
麦角硫因的制备方法有三种 ：化学合成法、提取法以及生物发酵合成法。
天然生物提取法是从食用菌的子实体、猪血、动物组织、麦角和谷物中提取麦角硫因，但上述原料中麦角硫因的含量仍然很低，且存在原料的杂质多，药物残留，提取成本高等问题，限制了麦角硫因的应用，不宜产业化。
以蕈菌菌丝体深层发酵技术生物合成制备麦角硫因，是低成本规模化生产麦角硫因的主流方向，可以通过代谢调控等发酵过程控制手段有效地提高麦角硫因的产率，降低生产成本，更重要的是，可以保证产品的安全性，拓宽麦角硫因的应用空间。