副黄嘌呤：咖啡因的主要代谢物
副黄嘌呤是一种天然植物化合物，存在于咖啡、可可果、青藤和柑橘花的雄蕊中。它也是咖啡因的主要代谢产物。
咖啡豆
在体内，咖啡因在肝脏中通过细胞色素 P450 酶系统（特别是CYP1A2 同工酶）去甲基化为二甲基黄嘌呤。
咖啡因转化
咖啡因进入体内需要经历“吸收→代谢分解”的过程，咖啡因主要分解为三种代谢产物：茶碱、副黄嘌呤和可可碱，这三种代谢产物的比例和功效各不相同（如下图），其中占比最大的成分是副黄嘌呤。
咖啡因三种代谢产物
副黄嘌呤的药代动力学
与可可碱、茶碱和咖啡因相比，副黄嘌呤的半衰期最短，血浆清除率最大。副黄嘌呤的半衰期为 3.1 小时，而咖啡因的半衰期为 4.1 小时，与茶碱的 6.2 小时和可可碱的 7.2 小时显着不同。 副黄嘌呤的总血浆清除率（2.20 mL/min/kg）大于咖啡因（2.07 mL/min/kg），并且显着大于可可碱（1.20 mL/min/kg）和茶碱（0.93 mL/min/kg）。
药物循环
此外，副黄嘌呤的毒性比咖啡因低，是咖啡因衍生代谢物中危害最小的。副黄嘌呤也比咖啡因更少产生焦虑（引起焦虑心悸）。 副黄嘌呤与其他咖啡因代谢物不同，它不会引起恶心、腹泻、心动过速和心律失常。 副黄嘌呤已在多项毒理学研究中进行了测试，以评估大鼠的致突变性、遗传毒性以及急性和重复剂量口服毒性，但没有观察到毒性作用的报告。
临床人体试验结果
副黄嘌呤已在临床试验中测试其提高认知灵活性、维持注意力、改善工作记忆和抑制控制的能力。
在一项临床试验中，观察到急性摄入副黄嘌呤可以改善认知和短期记忆，并有助于维持注意力。
该试验采用随机、双盲、安慰剂对照、交叉和平衡方法，包括 12 名健康男性和女性受试者（24±5 岁，170.0±12 cm，72.9±19 kg，24.8±4 kg/m2），被随机分配服用安慰剂 (PL) 或 200 毫克副黄嘌呤。
参与者完成了兴奋剂敏感性和副作用问卷，然后进行了一系列标准认知功能测试，包括伯格卡排序任务测试（BCST），这是一种评估长期思考的执行功能测试，包括推理、学习、执行控制和注意力转移；通过/不通过测试（GNG），通过对视觉刺激的反应时间和准确性来评估持续注意力和反应控制；
大脑神经
滕伯格任务测试（STT），使用反应时间和准确性来评估涉及认知控制过程的短期/工作记忆；精神运动警戒任务测试（PVTT），通过对视觉刺激的反应来评估持续注意力反应时间。 然后，参与者服用安慰剂或副黄嘌呤和 8 盎司水，然后每小时完成一组相同的副作用问卷和认知功能测试，持续 6 小时。7 天后，参与者在服用替代疗法的同时重复实验。 这项研究的结果表明，补充副黄嘌呤可以加快反应速度，减少精神疲劳，提高正确答案的百分比并减少错误，而安慰剂组的正确答案则显着下降。 补充副黄嘌呤还可以提高持续注意力的能力（即保持反应时间并防止精神疲劳），而安慰剂组的反应时间则显着缩短。 研究还发现，与安慰剂相比，副黄嘌呤可以提高认知灵活性，并将平均反应时间缩短 33.9%（安慰剂只有2.7%）。
副黄嘌呤的安全性概况
毒理学研究确定副黄嘌呤的 LD 50（导致 50% 试验动物死亡的物质剂量）为 1601 毫克/公斤体重。 咖啡因的 LD 50 低得多，为 192 mg/kg，这表明咖啡因的毒性明显高于单独的副黄嘌呤。 此外，咖啡因代谢物可可碱和茶碱的 LD 50 分别为 1,265 mg/kg 和 225 mg/kg。 这些研究结果表明，咖啡因的毒性可能更大，因为它的代谢物不是副黄嘌呤，进一步支持副黄嘌呤是一种实现咖啡因中枢神经系统刺激作用的方法，而不会产生可能归因于咖啡因其他代谢物的副作用。
副黄嘌呤的作用机制
副黄嘌呤是一种中枢神经系统兴奋剂，通过其阻断腺苷受体的能力来诱导运动激活。然而，副黄嘌呤似乎对腺苷A1和A2a受体具有更高的结合效力。 事实上，副黄嘌呤比咖啡因、可可碱和茶碱具有更强的运动激活作用。 副黄嘌呤和咖啡因运动激活作用的差异与其抑制 cGMP（环磷酸鸟苷）（优先抑制磷酸二酯酶 (PDE)）的能力差异有关。 已证明，副黄嘌呤而非咖啡因可诱导纹状体 cGMP 浓度显着增加。 结果强烈表明，两种主要机制（A1 受体拮抗作用和 PDE 抑制）之间存在相互作用，这两种机制导致副黄嘌呤的运动激活作用，通过增强一氧化氮信号传导增加神经递质谷氨酸和多巴胺的释放。 此外，副黄嘌呤通过增强一氧化氮 (NO) 神经递质信号传导来增强神经传递。PDE9 通过将 cGMP 代谢回 GMP 来终止 NO 神经传递。
副黄嘌呤抑制PDE9，增强 NO 传输并促进多巴胺释放。咖啡因则没有这种作用。 Paraxanthine 副黄嘌呤的竞争性 PDE 抑制作用还可以增加细胞内 cAMP/PKA（cAMP 依赖性蛋白激酶）途径并抑制 TNF-α 和白三烯合成。